BAB 1 PENDAHULUAN DAN DEFINISI 1 A. Pendahuluan 1 B. Definisi 2 C. Peranan dalam Sejarah 5 1. Sejarah Tahun 3000 SM Hingga 1860 M 5 2. Pertengahan Masehi 5 3. Periode Modern 5 D. Perjalanan Obat dalam Tubuh 7 Fase-fase Estafet Utama dalam Aksi Obat 8 E. Hubungan Ilmu Kimia Medisinal dengan Disiplin Lain 9 LATIHAN SOAL 11
BAB 2 JALUR META BOLISME DAN MEKANISME KERJA OBAT 13 A. Kerja Obat 13 B. Metabolisme dan Ketidakaktifan Obat 16 C. Biotransformasi 18 D. Reaksi Metabolit 19 1. Fase I (Fungsionalisasi) 19 2. Fase II (Konjugasi) 26 LATIHAN SOAL 29
BAB 3 PENGARUH SIFAT FISIKO-KIMIA OBAT TERHADAP AKTIVITAS 31 A. Klasifikasi Obat Berdasarkan Aksi Farmakologi 31 B. Faktor-faktor yang Berhubungan dengan Aktivitas Biologi 36 1. Sifat Fisiko-Kimia 36 2. Hidrofobisitas 44 3. Pengaruh Elektronik 44 viii KIMIA MEDISINAL: DASAR-DASAR DALAM PERANCANGAN OBAT 4. Faktor-faktor Sterik 47 5. Parameter Fisiko-Kimia Lain 49 6. Beberapa Parameter Struktur Kimia 49 7. Konformasi Ruang 55 C. Bioisosterisme 59 1. Bioisosterisme sebagai Strategi Modifikasi Molekuler 63 2. Bioisosterisme dan Perubahan dari Sifat Fisiko-Kimia 63 3. Bioisosterisme Klasik 66 4. Cincin Bioisosteris 70 5. Bioisosterisme Nonklasik 72 6. Retroisosterisme 75 LATIHAN SOAL
BAB 4 EFEK FARMAKOLOGI GUGUS-GUGUS SPESIFIK 81 A. Karakter Gugus Spesifik 81 1. Gugus Pembawa 82 2. Gugus yang Mudah Terusik 86 3. Gugus Kritis dan Nonkritis 87 4. Gugus Bioisoterik 87 5. Gugus Haptotorik dan Farmakoforik 90 B. Efek Elektronik dari Gugus-gugus Spesifik 91 1. Efek Elektronik 91 2. Penghambatan oleh Halogen 92 3. Efek Khusus yang Disebabkan oleh Adanya F 92 4. Efek Gugus Alkil 94 C. Pentingnya Persaingan Elektrostatik dan Sterik Antara Obat dan Reseptor 95 1. Interaksi Elektrostatik 96 2. Interaksi Induktif 98 3. Ikatan Hidrogen 99 4. Interaksi Sterik 101 D. Peran Entropi 102 1. Interaksi Hidrofobik 102 2. Perputaran dan Translasi Entropi 102 3. Konformasi Entropi 102 SOAL LATIHAN 103
BAB 5 RESEPTOR DAN INTERAKSINYA 105 A. Teori Klasik Dosis-Reseptor 105 1. Teori Pendudukan 105 2. Teori Laju 106 B. Konsep Reseptor dan Sejarahnya 106 C. Karakteristik Reseptor 106 1. Wujud dan Kriteria Jati Diri Reseptor 107 2. Sifat Molekul Reseptor 108 3. Model Molekul Reseptor 108 4. Interaksi Obat Reseptor 109 D. Definisi Pengistilahan Ikatan Farmakologi 110 E. Konsep Molekul tentang Fungsi Reseptor 113 F. Aplikasi Interaksi Obat-Reseptor dalam Kimia Medisinal 115 1. Memperkirakan Senyawa Penuntunnya 116 2. Memperkirakan Keefektifan Substituen Gugus pada Senyawa Penuntun 116 3. Bantuan Komputasi 117 LATIHAN SOAL 117
BAB 6 PENDEKATAN HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS(HKSA) 119 A. Beberapa Pengetahuan dalam Mempelajari HKSA 119 B. Deskriptor pada Analisis HKSA 122 C. Model Pendekatan HKSA 125 1. Model Energi Bebas Linier Hansch 125 2. Metode Free-Willson 129 3. Metode Topliss dan Alur Craig 130 4. Konsep Konektivitas Molekul 130 D. Pengolahan Data Statistika 131 1. Multi Linear Regression (MLR) 132 2. Partial Linear Square (PLS) 133 3. Principle Component Analysis (PCA) 133 4. Cluster Analysis 134 E. Metode Validasi 135 1. Validasi Silang 136 2. Uji Acak 137 3. Evaluasi Persamaan HKSA 137 4. Analisis HKSA-3D 139 LATIHAN SOAL 141
BAB 7 PERANCANGAN OBAT RASIONAL 143 A. Perancangan Obat Rasional 144 B. Langkah-langkah dalam Perancangan Obat 146 C. Penemuan Senyawa Pemandu 146 D. Perancangan Obat Berbantuan Komputasi (Computer Aided Drug Design–CADD) 149 1. Ligand Based Drug Design (LBDD) 151 2. Structure Based Drug Design (SBDD) 153 3. Fragment Based Drug Design (FBDD)/de Novo Drug Design 153 4. Dasar-dasar Pemodelan Farmakofor 154 5. Simulasi Penambatan Molekuler 161 6. Simulasi Dinamika Molekuler 173 7. Perancangan Obat Metode De Novo 177 E. Aplikasi LBDD: Penemuan Inhibitor Neuraminidase 184 F. Penapisan Maya atau Virtual Screening (VS) 187 1. Ligand-Based Virtual Screening (LBVS) 187 2. Structure-Based Virtual Screening (SBVS) 188 G. Pemodelan Molekul 190 1. HyperchemTM Release 7.03 191 2. Identifikasi dan Pemodelan Farmakofor 191 3. Discovery StudioTM 192 LATIHAN SOAL 194
BAB 8 TAHAP-TAHAP PENEMUAN OBAT 197 A. Memilih Penyakit 197 B. Memilih Sasaran Obat 198 C. Penemuan Sasaran Obat 199 1. Kekhususan dan Selektivitas Sasaran Antarspesies 199 2. Kekhususan dan Selektivitas Sasaran di Dalam Tubuh 200 3. Mengarahkan Obat pada Organ dan Jaringan Spesifik 200 4. Jebakan Target: Tantangan dalam Memilih Target Tertentu 201 D. Menetapkan Prosedur Uji 202 1. Pilihan Prosedur Uji 202 2. Beberapa Prosedur Uji 204 E. Penemuan Senyawa Petunjuk 206 LATIHAN SOAL 207
BAB 9 MODIFIKASI OBAT:OPTIMASI DALAM STRATEGI DESAIN OBAT 211 A. Pengoptimasian Interaksi Sasaran 211 B. Hubungan struktur dengan aktivitasnya 211 C. Optimasi dalam Strategi Desain Obat Melalui Gugus Fungsi 213 1. Peran Ikatan pada Alkohol dan Fenol 213 2. Peran Ikatan Cincin Aromatik 215 3. Peran Ikatan Alkena 215 4. Peran Ikatan Keton dan Aldehid 216 5. Aturan Ikatan Amina 217 6. Aturan Ikatan Amida 218 7. Peranan Ikatan Garam-garam Amonium Kuarterner 219 8. Peranan Ikatan Asam-asam Karboksilat 219 9. Peranan Ikatan Ester 220 10. Peranan Ikatan Alkil dan Aril Halida 220 11. Peranan Ikatan Thiols 221 12. Peranan Ikatan Gugus Fungsional Lainnya 221 13. Peranan Ikatan Gugus Alkil dan Rangka Karbon 221 14. Peranan Ikatan Heterosiklik 221 15. Isoster 224 16. Uji Prosedur 225 17. Identifikasi Farmakofor 225 D. Modifikasi Obat: Optimasi dalam Strategi Desain Obat 227 E. Variasi Substituen 228 1. Substituen Alkil 228 2. Substituen Aril atau Aromatik 230 3. Perpanjangan Gugus dalam Struktur 230 4. Perpanjangan Rantai/Pemendekan 231 5. Perpanjangan Cincin/Pemendekan 232 6. Penggantian dengan Variasi Cincin 234 7. Isosteres dan Bioisosteres 234 8. Penyederhaanan Struktur 236 9. Rigidifikasi 238 10. Penahan Konformasi 240 F. Strategi Rigidifikasi dalam Desain Obat 241 LATIHAN SOAL 243
BAB 10 CONTOH RANCANGAN OBAT ANALGETIK , SINTESIS DAN PEMBUKTIAN AKTIVITASNYA 247 A. Merancang Analgetika HP2009 atau 1,3 bis (Para Hidroksifenil) Urea 247 B. Mensintesis Analgetika HP2009 atau 1,3 bis (Para Hidroksifenil) Urea 253 1. Desain Síntesis HP2009 253 2. Sintesis HP2009 256 3. Optimasi Sintesis HP2009 258 C. Menguji Analgetika dan Efek samping Hepatotoksis HP2009 atau 1,3 bis (Para Hidroksifenil) Urea 275 LATIHAN SOAL 276
